같은 항암제를 써도 누구는 효과를 보고, 누구는 전혀 반응이 없는 이유는 무엇일까. 단순히 체질이나 유전자 차이 때문으로 여겨졌던 이 문제의 원인이, 사실은 암세포 내부에서 약물이 ‘어디에 머무느냐’에 따라 달라질 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 영국 의학연구위원회 의학과학연구소(MRC LMS) 루이즈 페츠 박사팀은 특정 항암제가 종양 세포 내 ‘리소좀(lysosome)’에 갇혀 저장되면서 종양 내 약물 분포가 고르지 않게 나타나는 현상을 규명해 국제학술지 ⟪네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)⟫에 최근 발표했다.

종양 안에서도 ‘약물 농도 격차’ 발생
최근 암 치료법은 빠르게 발전해 많은 환자의 예후를 개선했지만, PARP 억제제 역시 일부 환자에서는 효과가 제한적이거나 시간이 지나며 내성이 발생하는 문제가 있다. 이 약물들이 효과를 발휘하려면 암세포 내부에 충분한 농도로 축적돼야 세포 사멸을 유도할 수 있다. 하지만 종양 내부에서 약물이 어떻게 퍼지고, 무엇이 그 분포를 결정하는지에 대해서는 지금까지 충분히 밝혀지지 않았다. 이에 연구진은 환자로부터 얻은 난소암 종양 조직을 얇게 절단한 뒤 실험실에서 살아있는 상태로 유지하는 방식을 활용했다. 여기에 다양한 암 치료에 활용되는 PARP 억제제를 처리한 뒤 실제 인간 종양 조직 내에서 이 약물이 어떻게 이동하는지 직접 관찰했다.  질량분석 이미징 기술을 이용해 PARP 약물이 축적된 위치를 시각적으로 정밀 지도화했고, 공간 전사체 분석을 결합해 동일 조직 내에서도 약물 농도가 높은 영역과 낮은 영역의 유전자 발현 차이를 비교했다. 그 결과, 동일한 용량을 사용했음에도 종양 내부뿐 아니라 환자 간에도 약물 분포에 큰 차이가 존재하는 것으로 나타났다.

리소좀, ‘숨겨진 약물 저장고’ 역할
연구진은 이러한 불균일 분포의 핵심 원인으로 세포 내 소기관인 ‘리소좀’을 지목했다. 리소좀은 세포 내에서 물질을 분해·재활용하는 역할을 하는 구조다. 일부 PARP 억제제는 세포 내부로 들어온 뒤 리소좀에 끌려 들어가 그 안에 저장되며, 세포 전체로 고르게 퍼지지 못한다. 이로 인해 세포 내부에 약물이 집중되는 ‘포켓’이 형성된다. 이 리소좀은 단순 저장소가 아니라, 약물을 서서히 방출하는 ‘지연 방출 저장소’처럼 작용한다. 그 결과 일부 암세포는 높은 농도의 약물에 노출되는 반면, 다른 세포는 거의 영향을 받지 않는 상황이 발생한다. 연구 제1저자인 카르멘 라미레스 몬카요 박사는 “단일 세포 수준에서 약물 축적이 크게 달라지는 현상을 확인했으며, 이는 리소좀에 약물이 축적되면서 발생하는 것으로 나타났다”고 설명했다. 모든 PARP 억제제가 동일하게 작용하는 것은 아니었다. 루카파립(rucaparib)과 니라파립(niraparib)은 이러한 영향을 받았지만, 올라파립(olaparib)은 상대적으로 영향을 받지 않는 것으로 확인됐다.
PARP 억제제는 현재 난소암, 유방암, 전립선암 치료에 널리 사용되고 있으며, 다양한 암종으로 적용 범위가 확대되고 있다. 이번 연구는 항암제가 종양에 도달하는 것뿐 아니라, 종양 내부와 세포 내에서 어떻게 분포하고 저장되는지가 치료 효과를 결정짓는 중요한 요소임을 보여준다. 루이즈 페츠 박사는 “약물이 세포 내로 어떻게 흡수되고 분포하는지를 이해하면, 왜 어떤 환자에게는 효과가 있고 다른 환자에게는 그렇지 않은지 설명할 수 있다”며 “향후에는 종양의 분자적 특성을 분석해 보다 개인화된 치료 전략을 설계할 수 있을 것”이라고 밝혔다. 다만 이번 연구는 체외에서 유지된 종양 조직을 기반으로 진행된 만큼, 실제 환자에서는 혈류를 통한 약물 전달과 종양 혈관 구조의 불균일성 등 추가 요인이  영향을 미칠 수 있다.  연구진은 향후 동물 모델과 더 많은 환자 데이터를 통해 약물 전달, 종양 구조, 리소좀 저장 메커니즘이 실제 임상에서 어떻게 상호작용하는지를 규명할 계획이다.